秀新！TIM-3抗體領(lǐng)域?qū)＠季诌M(jìn)行中！

癌癥作為人類健康的“頭號殺手”，每年導(dǎo)致全球范圍內(nèi)近千萬人死亡。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家--美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。

詹姆斯·艾利森和本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點CTLA-4和PD-1，抑制這兩種蛋白的活性可以有效提高自身免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的能力。TIM-3是繼CTLA-4和PD-1之后，目前研究最為熱門的免疫檢查點之一。選擇性激活TIM-3從而導(dǎo)致免疫逃逸是PD-1抗體免疫治療過程中發(fā)生耐藥的主要機(jī)制，可見TIM-3抗體應(yīng)用前景巨大。

新興領(lǐng)域群雄逐鹿

在中國專利文摘數(shù)據(jù)庫（CNABS）和德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫（DWPI）對TIM-3抗體進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)，截止到2019年3月7日，TIM-3抗體領(lǐng)域全球共有376件專利，美國、中國、歐洲和日本是本領(lǐng)域的主要專利產(chǎn)出國。

TIM-3專利申請的發(fā)展可分為以下幾個階段：第一階段是2010年之前，對于TIM-3在T細(xì)胞和自身免疫系統(tǒng)中的作用處于初步研究階段，專利申請量不高，每年的申請量為個位數(shù)。第二階段是從2011年~2014年，隨著對TIM-3分子在T細(xì)胞和自身免疫系統(tǒng)中負(fù)調(diào)節(jié)作用的深入研究，能夠抑制TIM-3活性的TIM-3抗體逐漸成為研究的熱點。本領(lǐng)域全球?qū)＠暾埑示徛仙厔荨５谌A段是2014年之后，隨著TIM-3抗體研究的深入和臨床試驗的展開，專利申請人逐漸增多，技術(shù)更新和發(fā)展更為迅速，TIM-3抗體及其應(yīng)用的專利申請出現(xiàn)井噴的趨勢。

在所有TIM-3抗體相關(guān)專利申請中，TIM-3抗體產(chǎn)品類專利申請約占總申請量的46%，應(yīng)用類專利申請占比約為54%。美國、中國、歐洲和日本是本領(lǐng)域的主要專利產(chǎn)出國，美國占比為60.8%。國外通過專利合作條約（PCT）途徑提交的專利申請占比極大，比如美國為83.9%、日本為85.7%。通過對全球TIM-3抗體及其應(yīng)用領(lǐng)域的專利申請情況的分析發(fā)現(xiàn)，國外各大醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域的申請量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了高校和科研院所的申請量，其中排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)有諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司等。以諾華制藥為例，諾華在TIM-3抗體領(lǐng)域提交了11件專利申請，涵蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯(lián)合用藥、與藥物化合物聯(lián)合用藥等各個方面。

關(guān)鍵技術(shù) 初露鋒芒

經(jīng)檢索后發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入TIM-3抗體領(lǐng)域較晚，原產(chǎn)國為中國的專利約占國內(nèi)TIM-3抗體領(lǐng)域?qū)＠暾埧偭康?7.6%，占比較低。原產(chǎn)國為中國的申請中，公司申請量約為53.8%，高校/科研院所專利申請占比約為46.2%。

中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所在2011年、2012年、2014年分別針對TIM-3抗體及其應(yīng)用提交的3件專利申請（公開號分別為CN102492038A、CN103665164A、CN103936853A），是我國在TIM-3抗體領(lǐng)域較早的專利申請。上述3件專利公開了兩種TIM-3單克隆抗體L3A和L3D以及L3A在檢測TIM-3上的應(yīng)用。

中國人民解放軍總醫(yī)院在2015年提交的公開號為CN104592388A的專利申請中公開了一種TIM-3單克隆抗體L3B，及其在與藥物、毒素、細(xì)胞因子、放射性核素或酶等制備免疫偶聯(lián)物中的應(yīng)用以及其在制備治療與TIM-3異常表達(dá)相關(guān)的疾病（如HIV感染導(dǎo)致的疾病、HCV感染導(dǎo)致的疾病、HBV感染導(dǎo)致的疾病、自身免疫性疾病、膿毒癥等）的藥物制劑中的應(yīng)用。

江蘇恒瑞制藥在2018年2月通過PCT途徑提交的專利申請公開了高活性和高穩(wěn)定性的TIM-3單克隆抗體。為了解決在鼠源單克隆抗體的異源性問題，恒瑞制藥對單克隆抗體進(jìn)行了人源化改造獲得了重組嵌合抗體和重組人源化抗體。

北京百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司在2017年提交的公開號為CN108070614A的專利申請，建立了人源化TIM-3基因改造動物模型的新方法，并得到世界首例TIM-3基因人源化動物。

目前國內(nèi)對于TIM-3抗體領(lǐng)域的研究才剛剛起步。盡管我國在該領(lǐng)域的技術(shù)與國外相比還存在一定差距，但經(jīng)過多年的研究，國內(nèi)在TIM-3抗體及其應(yīng)用領(lǐng)域積累了一定的技術(shù)儲備。接下來，國內(nèi)研究人員應(yīng)該著力尋找靶向TIM-3的高特異性新抗體或者對現(xiàn)有TIM-3抗體功能進(jìn)一步改進(jìn)，并探索TIM-3抗體與其他藥物聯(lián)用。

前景廣闊大有可為

目前國內(nèi)外均無TIM-3靶點的藥物獲批上市，但專利申請量排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)，如諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司均有TIM-3抗體藥物產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。截止到目前為止，全球共有13種TIM-3抗體的在研項目處于臨床前或臨床階段，針對的適應(yīng)癥均為治療晚期實體瘤。其中研發(fā)進(jìn)展最快的是諾華制藥的MBG453和葛蘭素史克的TSR-022，目前處于II期臨床階段，其干預(yù)措施均為TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。禮來公司、羅氏制藥在此靶點有也有所布局，目前均處于Ⅰ期臨床試驗。禮來公司的LY3321367的干預(yù)措施也是TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。羅氏公司的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可靶向TIM-3和PD-1雙靶點。而西福根公司的Sym023和艾吉納斯公司的INCAGN2390的干預(yù)措施為TIM-3抗體單用。

目前國內(nèi)在TIM-3抗體領(lǐng)域研究最為靠前的是恒瑞制藥，該公司的TIM-3抗體藥SHR1702于今年四月啟動了臨床試驗。善諏俅駁哪康氖荢HR1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的安全性及耐受性。

通過以上分析可知，國內(nèi)公司對于TIM-3抗體研究起步較晚，基礎(chǔ)較為薄弱。但是，由于TIM-3抗體是一個較新的領(lǐng)域，賽道并不擁擠，對TIM-3抗體及其應(yīng)用的研究還需要進(jìn)一步的探索，國內(nèi)公司將大有可為。